《生化危機6》的劇情發生在《生化危機2》的10年后，主角則是里昂和克里斯（《生化4》中的總統千金阿什麗也有露面），這也開創了生化系列的先河（主角皆為男性），替代之前的男女搭檔組合。游戲的主要舞臺設在美國和中國。除了里昂和克里斯外，還有兩位同樣可由玩家操作的角色，一位是全新角色（從目前掌握的情報來看是阿什麗雇的傭兵），一位則是艾達王，游戲的劇情會用這4位角色的視點來述說。本作有些像《生化危機 啟示錄》一樣，每位主角會有一名隨行的同伴（從預告片中唯一已判明的一對組合是阿什麗與其雇傭兵）。從IGN方面得到的信息來看，里昂和克里斯在游戲中有著不同的故事章節，在里昂、克里斯、新角色的劇情完結后，艾達王的劇情才會開始，但在某種程度上最終交織在一起。從游戲氣氛的營造還有系統方面來看，《生化6》將是四代和五代的結合體，《生化4》被多數人認為是系列里冒險和戰斗結合最好的作品，生化5則是更傾向于動作射擊的爽快性，評論有褒有貶但都以正面評價為主。值得一提的是，從外媒獲取到的信息中我們得知《生化危機6》的開發項目并沒有像《鬼泣》新作那樣外包給歐美的工作室，仍然由CAPCOM日本本部的開發團隊負責（制作人是平林良章，總導演為佐々木栄一郎-他同時也是《生化危機 爆發》系列的總導演），游戲的品質應該更有保證。